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CDE文章 基于生理的药代动力学模型在创新药临床研发中的应用进展

来源:http://www.tangshan6.com 编辑:ag88环亚娱乐 时间:2018/09/22

  基于生理的药代动力学模型( PBPK) 可通过整合人体生理系统参数、药物理化性质和机制性药代动力学数据以提早预测人体内的药物药代动力学特征。

  借用该方法预测新条件( 新给药方案、新人群特征) 下药物药代动力学特征,促进更有策略、更安全、更经济地进行临床开发。

  目前,PBPK 已经在美国、欧盟的创新药开发中得到广泛应用,并有相关指南出台指引 PBPK 研究,本文将综述PBPK 在创新药临床研发的应用进展、研究策略及相关指南要求,以期为我国创新药临床开发提供策略支持。

  近年来,随着我国制药工业的发展和人民对于健康的重视,我国迫切需要开发更多更好的新药以满足日益增加的临床用药需求。

  近两年来的新药开发行业的改革,制定了一系列鼓励新药创新的法律法规,为我国开发更高质量的新药、好药营造了良好的环境; 在监管方面,通过一系列的改革,极大缩短了药品审评时间,也让我国以临床价值为导向的创新药物研发能力得以提升。

  目前,我国的创新药还集中在跟踪国外创新药开发节奏,通过对国外同类新药的结构修饰,达到具备相似或者更好的疗效或安全性。

  同时加快该“仿制”创新药的临床开发速度,以期利用国外创新药进入我国市场的时间差而更早获得我国医师和患者的认同。

  尽管有具备相似结构的同类创新药临床开发经验可供参考,但化学结构之间的差异仍然可能会导致临床药代动力学( PK) 的显著区别,从而需要我国新药研发者针对创新药制定“个例化”临床开发策略。

  最近( 2017-06-01) ,我国正式获批成为第 8 个国际人用药品注册技术协调会( ICH) 成员,这将大大缩短国外创新药进入我国市场的时间,也将要求我国开发出创新性更高的机制创新新药( First-in-class) 和最佳效应新药( Best-in-class) ,这一新趋势将大大提升对制定“个例化”临床开发策略的要求。

  通常来说,创新药先在健康人体内验证耐受性,如果可能,同时也验证药物作用机制,然后在患者体内进行安全性和疗效验证。

  该临床研发过程也是由短期暴露逐渐增加到长期暴露,以获得在典型患者人群的最佳给药方案( 包括给药剂量、频率和时长) 。

  同时,由于患者生理、病理条件不同和患者的药物暴露可能受其他药物、食物等外部环境的影响,创新药的临床开发还需要确定这些人群或特殊情况下该药的“个体化”最佳治疗方案。

  鉴于此,在创新药临床研发向前推进的每一个步骤,药物在相关特殊人群中的暴露都有可能发生改变,而产生意想不到的安全性问题或产生疗效偏差。

  因此,在每一步临床试验前,提早预测创新药的 PK 特征,并利用该 PK 特征设定临床研究方案,将大幅提高临床试验的效率和安全性。

  早在 1937 年,生理 学参 数就被 引 入 PK 计 算中,一直到 1977 年,基于生理的药代动力学模型( PBPK) 这一术语才被标明推出。

  尽管 PBPK 研究方法推出时间很早,但其被用于创新药临床研发的时间还是较短。

  两个著名的 PBPK 应用于创新药临床研发的里程碑是①2012 年 3 月,美国食品药品监督管理局( FDA) 举行的临床药理学顾问委员会投票,支持PBPK 方法应常规性被用于儿科临床试验设计; ②2013 年 FDA 临床药理办公室新成立了 PBPK 小 组,专门审阅新药申请研究中的 PBPK 分析报告。

  随着人体重要生理参数的完备以及药政部门和药厂的大力支持,截至 2016 年 8 月,FDA 已经审阅217个PBPK案例。

  这些案例,主要用途为申请豁免部分临床难以实现的试验或在可准确预测极端情况下申请豁免中间情况的临床试验,并利用PBPK研究结果指导临床患者用药。

  欧盟也遇到了类似的情况,为了规范以支持注册为目的的 PBPK 研究,FDA 和欧洲药品管理局(EMA) 均在 2016 年出台了关于 PBPK 平台规范和PBPK 研究的报告规范的指南,以更好地利用PBPK支持创新药开发。

  因此,本文从 PBPK 的概念、应用进展和研究策略方面对 PBPK 在创新药研发方面进行综述,以期为我国创新药研发提供支持。

  PBPK 可通过整合人体生理系统参数、药物理化性质和机制性 PK 数据以提早预测人体内的 PK 及药效学特征。

  系统特异的参数包括组织重量或大小、血流速度、组织组成(如酶、转运体的表达、细胞百分比)等。

  药物特异的参数包括组织亲和力、蛋白结合率、膜渗透性、早间快讯:沪市上市公司08月10日,酶动力学参数(如Vmax和 Km)、转运体活性等。

  与经验房室模型依赖的药物 PK 数据不同,PBPK 模型结构可以与药物的PK 数据无关,并且适用于所有哺乳类动物。

  PBPK 模型结构是以一系列数学微分方程体现,每个器官中的药物浓度的改变速率可用单个微分方程或微分方程组进行动态描述,并利用微分方程(组)整合该器官中的系统特异参数和可能涉及的药物参数,最后借鉴所有器官中药物均会随血回流至静脉这一特征,再利用整体微分方程建立各个器官的药物浓度和血药浓度的定量关系,从而实现对全身各组织器官中药物浓度的动态描述。

  因此,PBPK 模型不仅可以由血药浓度预测靶组织(吸收清除器官、疗效器官和毒性器官)浓度,还可以从机制上整体理解该药物的吸收、分布、代谢和清除过程。

  并且,研究者可通过合理改变系统特异参数来建立虚拟肝衰竭、肾衰竭、老年人等特殊人群,在保持相同的药物特异参数值和 PBPK 模型结构情况下预测人体不同生理条件的 PK 及药效特征;相似的,也可以通过机制性药物特异性参数被外界环境(如吸烟、合并用药)影响而预测不同外界环境下的PK 及药效特征,从而实现支持临床开发策略选择、辅助临床试验设计和提高临床试验效率。

  前两款软件开发之初分别侧重于临床药物相互作用(DDI)和剂型开发,之后相互学习,现在功能比较完备,但进行商业开发均需要支付使用费用。

  ②PK 行业内软件,包括 NONMEM、Pheonix、ADAPT 5 等,这类软件也可进行 PBPK 模型研究,但需要建立 PBPK 模型结构,并确定药物依赖和系统依赖的参数;

  ③通用目的的软件,包括 Berkeleymadanna、MATLAB,这类软件需要对基本 PK 方程和算法进行确定。

  创新药临床研发中,研究者需要对首次人体试验(FIH)、DDI试验、特殊人群试验、肝衰竭/肾衰竭患者研究、生物利用度/生物等效性(BA/BE)和食物影响研究做出预测以辅助临床试验设计。

  同时,这些试验均研究系统特异参数改变或药物特异参数受到影响后的PK特征。

  整合系统特异参数和药物特异参数的PBPK模型可以用来进行科学合理地预测。

  一些情况下,利用虚拟人试验的PBPK预测可替代真实的临床试验用于指导临床治疗。

  首次人体试验中,估计最大起始剂量、疗效剂量和最大耐受剂量是其方案设计的重中之重,也是最有挑战的工作。

  常见的剂量估计的方法是异速放大方法(Allometric Scaling,体表面积法或查表法是其中的一个特例表达形式) 和体外体内外推(IVIVE)通过利用临床前体内或体外数据估计人体清除率。

  在此基础上研究者可以结合临床前各种情况的体内暴露对上述各种剂量进行估计 。

  与上述两种方法不同,PBPK 方法利用人源体外实验数据(某些情况可用动物的体内体外数据进行验证)估计人体药物浓度时间曲线,该方法更加有利于进行药效学的估计,特别是具有非线性动力学特征的药物。

  在此阶段,PBPK估计的准确性完全依赖于研究者对于该药的 PK 特征理解的完整性。博天堂app

  鉴于此阶段,很多药物的 PK 机制(如物料平衡、转运体研究)还未得到充分研究和理解,所以 PBPK 方法可作为 FIH 剂量估计的有益补充,通过与异速放大方法和 IVIVE 方法相互印证,可让我们更好地理解药物的 PK 特征。

  截至2016年8月,在递交给FDA申请上市的217个创新药PBPK案例中,近 60% 为 DDI 预测案例。

  DDI 递交的案例主要分为三类:①创新药为酶的底物,并且发生酶介导的 DDI;②创新药影响酶的活性,并且发生酶介导的 DDI;③转运体介导的 DDI。

  其中,第一类的案例应用最多,尤其是基于CYP3A 和CYP2D6 酶的底物的 PBPK 案例最为突出,其预测值与实测值的一致性也最佳,非 CYP 酶代谢预测力尚无法定论,主要原因为组织表达水平等真实数据并不清楚。

  使用 PBPK 方法预测酶抑制剂和酶诱导剂对创新药的 PK 特征的影响,并支持注册,FDA推荐了如下策略:

  ①使用体外实验数据和人体单次给药 PK 数据建立模型,并使用其他 PK 数据验证该模型(整合可能发生 DDI 的酶动力学数据);

  ②使用体现 DDI 机制的数据建立抑制剂模型,并使用已知探针药物的 DDI 体内数据验证该模型;

  该策略允许依据药物机制优化 PBPK 模型参数,但优化后的参数在某些情况下需要额外临床试验数据验证。

  FDA 也总结了酶抑制剂与试验药的DDI 案例,发现 95% 以上的例子,PBPK 预测的底物CL 在观测值的 2 倍以内,超过 83% 的例子,PBPK 预测的 DDI 的 AUC 或 Cmax比值在实际观测的比值的(0.8、1.25) 。

  虽然这个验证标准并未被 FDA 硬性推荐,但可作为 PBPK 模型验证的一个参考标准,只有经过临床数据验证后的 PBPK 模型才会被接受进行仿真虚拟人试验,豁免部分临床试验,并进行剂量推荐。

  对于试验药作为酶的施害药(Perpetrator)这一情况,FDA 认为可使用 PBPK 模型预测试验药是否抑制酶的活性,但需要额外的试验支持 PBPK 模型的预测效力。

  这种情况下,预测时间依赖的药物药物相互作用和肠 CYP 酶介导的 DDI 对研究者的挑战仍然很大。

  对于转运体介导的 DDI 预测,因为体内生理参数不足,其体外体内外推仍然不很成熟,特别是同时存在酶和转运体相互影响的案例,挑战更大。

  依据创新药的具体情况,创新药在特殊人群(包括肝衰竭、肾衰竭患者、老年人、儿童、孕妇)的PK 特征需要评价。

  理论上,整合了药物特异性参数和健康成人系统特异性参数在 PBPK 模型结构内可成功预测健康成人体内药物浓度后,将健康成人的系统特异性参数替换为不同特殊人群的系统特异性参数,重新构建特殊人群虚拟人,即可准确预测特殊人群的 PK 特征。

  但因为特殊人群的系统特异性参数并未得到充分理解,所以,使用 PBPK 技术对特殊人群的预测挑战很大。

  目前,有人对肾衰竭患者的 PBPK 预测策略进行了总结,该策略建议建立并验证药物模型和肾衰竭患者生理学模型需要分别进行。

  并且,各自模型均需要整合可体现生理改变影响药物 PK 特征的关键药物参数和生理学参数,经过临床数据针对该通路的验证后,该模型可被用于肾衰竭患者的 PK 特征预测。

  相似的,老年人 PK 特征预测,也需要分别建立药物模型和老年人生理学模型,并进行验证,有研究建议,目前年龄相关的生理参数改变信息较为充分,使用PBPK预测老年人的 PK 特征具备一定可行性 。

  PBPK虽然也被应用于儿童(尤其是 2 岁以下) 、孕妇、肝衰竭患者的 PK 特征预测,但因各自人群的系统参数并不完备,所以使用该方法进行这三类人群的 PK 特征预测,挑战仍然很大。

  4.PBPK在生物利用度/生物等效性/食物影响(BA/BE/FE)中的应用

  随着创新药的研发难度逐渐增加,为了增加药物可及性并降低国民医疗负担,美国 FDA 正在大力推进仿制药的开发,并于近年在仿制药办公室内成立建模与仿真部。

  该部门的一个重要功能就是利用 PBPK模型基于药物特异性参数、制剂参数和体外数据预测体内 PK 特征,以支持 BA/BE/FE 试验。

  早在 2011年,仿制药办公室就推出了 PBPK 模型用于仿制药药物开发的策略树,该技术在各大药厂也得到广泛使用。

  在人工肠液溶解度实验数据的基础上,食物对 PK 特征的影响也可通过 PBPK 模型进行预测。

  为了提高药物制剂开发效率,欧盟近年也启动了口服生物药剂学工具(OrBiTo)计划,使用近100 种药物对 SIMCYP、GastroPlus 和 GI-SIM 三个软件系统进行了验证,其结果也将于近年公布。

  药物经口服后,需要通过崩解、溶出、渗透过程进入体内,这些过程相互影响,并且在消化道各个部位也受到生理条件的影响。

  因此,PBPK 模型成功模拟药物 BA/BE/FE 特征的重要条件就是,药物的崩解、溶出、渗透限速步骤相关的药物特异性参数和系统特异性参数已经被充分理解并被整合入体内。

  其中,EMA 对 PBPK 运算软件及其支持平台进行了建议,指出,PBPK 模型的运算平台需要进行验证,其用到的参数需要足够的科学支持,尤其是对注册影响力高的研究(如豁免部分临床试验或对临床数据进行外推),其参数的使用要求更高。

  并对验证该平台的数据集进行了具体要求。EMA 和 FDA均对申办方提交给监管部门的 PBPK 研究报告内容进行了规范,要求分大纲、简介、软件与方法、结果、讨论五部分进行总结。

  其中,简介需要介绍药代动力学/药效学(PK/PD)特征、PK/PD 关系以及使用该 PBPK模型进行注册申请的历史。

  软件与方法需要说明建模策略、建模参数(包括使用的所有药物特异性参数,如果使用客户化PBPK软件,还需说明是否改动系统特异性参数,对优化的参数进行逐个详细说明)、建模与仿真的假设、仿真设计(包括制剂因素、给药方案、虚拟人特征以及仿真次数)和所有相关的电子文件记录以及 PBPK 软件。

  结果部分需要说明 PBPK 模型验证和优化(包括临床数据、敏感性分析和优化参数的验证)以及仿真结果。讨论部分需说明模型仿真应用的基础,并对建模过程中可能的瑕疵及其影响进行充分论证。

  近年来,建模与仿真技术为创新药临床开发的策略选择、方案支持和具体临床试验替代提供了很大帮助,并逐渐被欧美药政监管部门和各大药厂所接受。

  PBPK 模型化研究可借助特定的模型结构区分系统特异性参数和药物特异性参数,为创新药预测新人群和新条件下的 PK 特征提供科学依据。

  虽然其应用前景很好,目前在基于代谢酶(尤其是 CYP3A4和 2D6)的 DDI 试验预测以及支持说明书给药方案设定应用最为成熟,在基于转运体的 DDI、特殊人群的PK 特征预测仅有少量案例,还有待系统特异性参数的进一步完善。

  而 FDA 和 EMA 于去年出台的 PBPK指南则有助于规范相关的 PBPK 研究,提高 PBPK 研究质量,更大程度保障患者的安全性。

  本文对这些研究的最新进展进行综述,希望可为我国创新药的临床研发提供支持,助力我国创新药的临床开发。

  来源:中国临床药理学杂志 第33卷第17期2017年9月(总第247期)